	=
	Version = PDF=20

Guide de prescription et de bon usage=20 du t=C3=A9mozolomide dans les tumeurs=20 c=C3=A9r=C3=A9brales

Bulletin=20 du Cancer. Volume 96, Num=C3=A9ro 5, 579-89, mai 2009, = Synth=C3=A8se=20

DOI : = 10.1684/bdc.2009.0865=20

R=C3=A9sum=C3=A9 &nbs= p;=20

Summary =20

Auteur(s) : P = Tilleul, M=20 Brignone, Y Hassani, L Taillandier, S Taillibert, S = Cartalat-Carel,=20 I Borget, O Chinot , Pharmacie, h=C3=B4pital Saint-Antoine, = 75571 Paris,=20 France, Service de neurologie, h=C3=B4pital = Saint-Julien, 54000=20 Nancy, France, Service de neuro-oncologie,=20 La Piti=C3=A9-Salp=C3=AAtri=C3=A8re, 75013 Paris, = France, Service=20 de neurologie, h=C3=B4pital neurologique = Pierre-Wertheimer, 69003=20 Lyon, France, D=C3=A9partement de sant=C3=A9 publique=20 et =C3=A9pid=C3=A9miologie, IGR, 94000 Villejuif, = France, Service=20 de neuro-oncologie, CHU La Timone, 13000 = Marseille,=20 France.

R=C3=A9sum=C3=A9 : = Les gliomes malins=20 repr=C3=A9sentent les tumeurs c=C3=A9r=C3=A9brales malignes = primitives les plus=20 fr=C3=A9quentes chez l=E2=80=99adulte. = Le t=C3=A9mozolomide, agent alkylant=20 cytotoxique de deuxi=C3=A8me g=C3=A9n=C3=A9ration, a = d=C3=A9montr=C3=A9 son efficacit=C3=A9 dans=20 le traitement des gliomes malins de haut grade. = L=E2=80=99utilisation du=20 t=C3=A9mozolomide s=E2=80=99est largement = d=C3=A9velopp=C3=A9e au-del=C3=A0 de son Autorisation=20 de mise sur le march=C3=A9 (AMM), l=E2=80=99indiquant dans = les glioblastomes=20 nouvellement diagnostiqu=C3=A9s et dans les gliomes malins = (glioblastomes=20 multiformes ou astrocytomes anaplasiques) en r=C3=A9cidive = ou en=20 progression apr=C3=A8s un traitement standard. = L=E2=80=99objectif principal de ce=20 travail =C3=A9tait d=E2=80=99=C3=A9tablir des = recommandations de bon usage de ce=20 m=C3=A9dicament. Une revue de la litt=C3=A9rature a = =C3=A9t=C3=A9 r=C3=A9alis=C3=A9e, et l=E2=80=99avis=20 d=E2=80=99experts de la pathologie =C3=A9tudi=C3=A9e = sollicit=C3=A9. Des niveaux de=20 preuve (de A =C3=A0 E) ont ainsi =C3=A9t=C3=A9 = attribu=C3=A9s selon l=E2=80=99=C3=A9chelle des=20 recommandations de la Haute Autorit=C3=A9 de sant=C3=A9. = Dans les gliomes de=20 haut grade hors AMM et les gliomes de grade II, = l=E2=80=99utilisation du=20 t=C3=A9mozolomide peut se justifier en fonction du niveau de = preuve des=20 donn=C3=A9es de la litt=C3=A9rature (B2). Dans les autres = indications,=20 l=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide est plus = discutable, voire non=20 recommand=C3=A9e (de C =C3=A0 E). Les modalit=C3=A9s = d=E2=80=99utilisation du=20 t=C3=A9mozolomide ont =C3=A9galement =C3=A9t=C3=A9 = =C3=A9valu=C3=A9es : associations =C3=A0 d=E2=80=99autres=20 mol=C3=A9cules (niveau C), sch=C3=A9mas posologiques hors = AMM (niveau=20 C).

Mots-cl=C3=A9s : = tumeurs=20 c=C3=A9r=C3=A9brales, gliomes malins, t=C3=A9mozolomide, = recommandations

ARTICLE

Auteur(s) : P=20 Tilleul¹, M Brignone¹, Y=20 Hassani¹, L Taillandier², S=20 Taillibert³, S Cartalat-Carel⁴, I=20 Borget⁵, O Chinot⁶

¹Pharmacie, h=C3=B4pital Saint-Antoine, 75571 = Paris,=20 France
²Service de neurologie, = h=C3=B4pital=20 Saint-Julien, 54000 Nancy, France
³Service=20 de neuro-oncologie, = La Piti=C3=A9-Salp=C3=AAtri=C3=A8re, 75013 Paris,=20 France
⁴Service de neurologie, = h=C3=B4pital=20 neurologique Pierre-Wertheimer, 69003 Lyon,=20 France
⁵D=C3=A9partement de sant=C3=A9 = publique=20 et =C3=A9pid=C3=A9miologie, IGR, 94000 Villejuif,=20 France
⁶Service de neuro-oncologie, CHU=20 La Timone, 13000 Marseille, France

Article re=C3=A7u le 13 Janvier 2009, accept=C3=A9 le 11 = F=C3=A9vrier 2009

Introduction

Les gliomes malins repr=C3=A9sentent = les tumeurs=20 c=C3=A9r=C3=A9brales malignes primitives les plus = fr=C3=A9quentes chez l=E2=80=99adulte.=20 Leur incidence est environ la moiti=C3=A9 de = l=E2=80=99incidence de l=E2=80=99ensemble=20 des tumeurs primitives du syst=C3=A8me nerveux central (soit = environ=20 7/100 000 habitants par an) [1]. Soixante-quinze pour = cent des=20 gliomes malins diagnostiqu=C3=A9s sont de grades = =C3=A9lev=C3=A9s (III ou IV de la=20 classification de l=E2=80=99Organisation mondiale de la = sant=C3=A9, OMS) [2].=20 Malgr=C3=A9 les progr=C3=A8s de la chirurgie, de la = radioth=C3=A9rapie et l=E2=80=99arriv=C3=A9e=20 du t=C3=A9mozolomide, pr=C3=A9sentant un bon rapport = efficacit=C3=A9/tol=C3=A9rance, les=20 gliomes malins demeurent le probl=C3=A8me majeur de la = neuro-oncologie=20 par leur fr=C3=A9quence, leur gravit=C3=A9 et les = difficult=C3=A9s de prise en=20 charge [3]. Le t=C3=A9mozolomide, agent alkylant = cytotoxique de=20 deuxi=C3=A8me g=C3=A9n=C3=A9ration, a d=C3=A9montr=C3=A9 son = efficacit=C3=A9 dans le traitement=20 des gliomes malins de haut grade OMS [4]. Sa bonne = tol=C3=A9rance et ses=20 propri=C3=A9t=C3=A9s pharmacocin=C3=A9tiques (passage de la = barri=C3=A8re=20 h=C3=A9mato-enc=C3=A9phalique) ont contribu=C3=A9 au = d=C3=A9veloppement de son=20 utilisation. Il est indiqu=C3=A9 dans le traitement des = glioblastomes nouvellement diagnostiqu=C3=A9s et dans les = gliomes malins=20 (glioblastomes multiformes ou astrocytomes anaplasiques) en = r=C3=A9cidive=20 ou en progression apr=C3=A8s un traitement standard. = L=E2=80=99=C3=A9tude=20 multicentrique de phase II, comparant le t=C3=A9mozolomide = =C3=A0 la=20 procarbazine chez 225 patients atteints d=E2=80=99un = glioblastome en=20 r=C3=A9cidive, a montr=C3=A9 une am=C3=A9lioration de la = survie m=C3=A9diane =C3=A0 six mois=20 dans le groupe t=C3=A9mozolomide (60 versus 44 % dans le = groupe=20 procarbazine). L=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide = =C3=A9tait associ=C3=A9e =C3=A0 une=20 am=C3=A9lioration de la qualit=C3=A9 de vie des patients = [5]. Dans les=20 glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqu=C3=A9s, = l=E2=80=99=C3=A9tude=20 multicentrique EORTC/NCI 26981/22981 (Stupp et al.), = incluant=20 573 patients et comparant la radioth=C3=A9rapie = associ=C3=A9e au=20 t=C3=A9mozolomide en traitement concomitant =C3=A0 la = radioth=C3=A9rapie seule, a=20 montr=C3=A9 une am=C3=A9lioration significative (p < = 0,0001) de la survie=20 globale (m=C3=A9diane de 14,6 mois dans le bras = t=C3=A9mozolomide +=20 radioth=C3=A9rapie (n =3D 287 patients) versus = 12,1 mois dans le bras=20 radioth=C3=A9rapie seule (n =3D 286 patients)) [6]. = Les r=C3=A9sultats de=20 cette =C3=A9tude ont permis d=E2=80=99am=C3=A9liorer la = prise en charge des patients.=20 Une =C3=A9tude observationnelle conduite en France et = portant sur 952=20 patients diagnostiqu=C3=A9s en 2004 conforte = l=E2=80=99impact favorable de ce=20 sch=C3=A9ma en clinique quotidienne [7]. = L=E2=80=99=C3=A9tude de la chimiosensibilit=C3=A9=20 au t=C3=A9mozolomide a permis de documenter le r=C3=B4le = pronostique sur la=20 survie et le r=C3=B4le pr=C3=A9dictif sur la r=C3=A9ponse = th=C3=A9rapeutique, de la=20 m=C3=A9thylation du promoteur MGMT = (O⁶-m=C3=A9thylguanine-ADN=20 m=C3=A9thyltransf=C3=A9rase), malgr=C3=A9 l=E2=80=99absence = d=E2=80=99=C3=A9tudes prospectives et de=20 standardisation des analyses g=C3=A9nomiques [8, 9]. =C3=80 = ce jour, il n=E2=80=99y a=20 pas de r=C3=A9el consensus pour juger pertinent ce seul = crit=C3=A8re dans la=20 d=C3=A9cision d=E2=80=99instauration d=E2=80=99un traitement = par t=C3=A9mozolomide.=20

En pratique clinique, l=E2=80=99Autorisation de mise sur = le march=C3=A9 (AMM)=20 est le r=C3=A9f=C3=A9rentiel de base, mais elle ne peut = r=C3=A9pondre en temps r=C3=A9el=20 =C3=A0 l=E2=80=99=C3=A9volution des connaissances et =C3=A0 = l=E2=80=99ensemble des situations=20 cliniques. En m=C3=A9decine factuelle, le bon usage = d=E2=80=99un m=C3=A9dicament=20 repose sur les donn=C3=A9es actualis=C3=A9es de la science. = L=E2=80=99utilisation du=20 t=C3=A9mozolomide s=E2=80=99est largement = d=C3=A9velopp=C3=A9e au-del=C3=A0 de l=E2=80=99AMM, et ce, sur=20 la base d=E2=80=99un certain nombre de travaux documentant = son int=C3=A9r=C3=AAt dans=20 d=E2=80=99autres situations cliniques. Il nous est = alors apparu=20 int=C3=A9ressant d=E2=80=99identifier le niveau de preuve = sur lequel =C3=A9tait fond=C3=A9e=20 l=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide hors de son = contexte r=C3=A9glementaire.=20 Une r=C3=A9flexion sur la validit=C3=A9 des indications hors = AMM a ainsi =C3=A9t=C3=A9=20 engag=C3=A9e. =C3=80 partir des donn=C3=A9es publi=C3=A9es = dans la litt=C3=A9rature et de=20 concertations avec des experts en neuro-oncologie, un guide = de=20 recommandation a =C3=A9t=C3=A9 =C3=A9labor=C3=A9. = Ce guide s=E2=80=99attache =C3=A0 d=C3=A9crire les=20 niveaux de preuve de l=E2=80=99utilisation du = t=C3=A9mozolomide dans diff=C3=A9rents=20 contextes : indications et posologies hors AMM, dur=C3=A9e = du traitement=20 et suivi, cas particuliers (personnes =C3=A2g=C3=A9es), = tumeurs rares,=20 associations m=C3=A9dicamenteuses. Le pr=C3=A9sent = article fait =C3=A9tat des=20 conclusions apport=C3=A9es par rapport =C3=A0 ces = diff=C3=A9rents contextes=20 th=C3=A9rapeutiques.

Mat=C3=A9riel et m=C3=A9thode

Recherche bibliographique

Une recherche = syst=C3=A9matique a =C3=A9t=C3=A9=20 entreprise dans plusieurs bases de donn=C3=A9es =C3=A0 = l=E2=80=99aide du mot cl=C3=A9 =C2=AB=20 t=C3=A9mozolomide =C2=BB [Mesh] : Pubmed, Cochrane Library = et dans les r=C3=A9sum=C3=A9s=20 de congr=C3=A8s de l=E2=80=99American Society of Clinical = Oncology (ASCO) sans=20 aucune restriction de langage. L=E2=80=99avis = d=E2=80=99experts de la pathologie=20 =C3=A9tudi=C3=A9 a =C3=A9galement =C3=A9t=C3=A9 = sollicit=C3=A9 pour =C3=A9tendre le champ des=20 investigations.=20

S=C3=A9lection des =C3=A9tudes

Apr=C3=A8s = analyse des titres et des=20 r=C3=A9sum=C3=A9s des r=C3=A9f=C3=A9rences identifi=C3=A9es = lors de la recherche=20 syst=C3=A9matique, ont =C3=A9t=C3=A9 incluses toutes les = =C3=A9tudes =C3=A9valuant=20 l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et/ou la tol=C3=A9rance du = t=C3=A9mozolomide en dehors du cadre=20 de l=E2=80=99AMM. Ont =C3=A9t=C3=A9 exclues les =C3=A9tudes = exp=C3=A9rimentales (in vitro,=20 animal) de pharmacocin=C3=A9tique et les =C3=A9tudes = analysant exclusivement=20 la relation entre l=E2=80=99activit=C3=A9 clinique et les = d=C3=A9terminants=20 g=C3=A9n=C3=A9tiques.=20

Niveaux de preuve

Pour chacun des th=C3=A8mes = =C3=A9tudi=C3=A9s=20 (indications, sch=C3=A9ma d=E2=80=99administration, = associations m=C3=A9dicamenteuses=20 ou contextes particuliers [enfants, personnes = =C3=A2g=C3=A9es]), des niveaux=20 de preuve ont =C3=A9t=C3=A9 =C3=A9tablis en fonction de la = qualit=C3=A9 m=C3=A9thodologique=20 des =C3=A9tudes cliniques publi=C3=A9es dans la = litt=C3=A9rature. Ainsi, cinq=20 niveaux de preuve ont =C3=A9t=C3=A9 d=C3=A9finis pour chaque = =C3=A9tude selon les=20 recommandations de la Haute Autorit=C3=A9 de sant=C3=A9 = (HAS), de l=E2=80=99Agence=20 fran=C3=A7aise de s=C3=A9curit=C3=A9 sanitaire et des = produits de sant=C3=A9 (Afssaps)=20 et de l=E2=80=99Institut national du cancer (INCa) [10] :=20

=E2=80=93 niveau A : il existe une(des) = m=C3=A9ta-analyse(s) de=20 bonne qualit=C3=A9 ou plusieurs essais randomis=C3=A9s de = bonne qualit=C3=A9 dont=20 les r=C3=A9sultats sont coh=C3=A9rents ;=20
=E2=80=93 niveau B : il existe des preuves de = qualit=C3=A9 correcte=20 : essais randomis=C3=A9s B₁ ou =C3=A9tudes = prospectives, ou=20 r=C3=A9trospectives B₂. Les r=C3=A9sultats = de ces =C3=A9tudes=20 sont coh=C3=A9rents dans l=E2=80=99ensemble ;=20
=E2=80=93 niveau C : les =C3=A9tudes = disponibles sont critiquables=20 d=E2=80=99un point de vue m=C3=A9thodologique ou leurs = r=C3=A9sultats ne sont pas=20 coh=C3=A9rents dans l=E2=80=99ensemble ;=20
=E2=80=93 niveau D : il n=E2=80=99existe pas de = donn=C3=A9es pour cette=20 m=C3=A9thode ou seulement des s=C3=A9ries de cas ;=20
=E2=80=93 niveau E : accord d=E2=80=99experts : = il n=E2=80=99existe pas de=20 donn=C3=A9es pour la m=C3=A9thode concern=C3=A9e, mais = l=E2=80=99ensemble des experts est=20 unanime.

Dans les indications relativement orphelines o=C3=B9, = pour lesquelles,=20 il existe peu de donn=C3=A9es publi=C3=A9es, c=E2=80=99est = l=E2=80=99=C3=A9valuation de=20 l=E2=80=99efficacit=C3=A9 clinique par rapport =C3=A0 des = strat=C3=A9gies de r=C3=A9f=C3=A9rence qui=20 a =C3=A9t=C3=A9 prise en compte.

Classification des tumeurs c=C3=A9r=C3=A9brales = employ=C3=A9e

La=20 classification utilis=C3=A9e pour les tumeurs du = syst=C3=A8me nerveux central=20 est celle de l=E2=80=99Organisation mondiale de la = sant=C3=A9 (OMS) revisit=C3=A9e en=20 2007.=20

R=C3=A9sultats

L=E2=80=99ensemble des = r=C3=A9f=C3=A9rences bibliographiques des=20 articles =C3=A9valu=C3=A9s par les experts sont = synth=C3=A9tis=C3=A9es dans l=E2=80=99Appendice.=20

Haut grade hors AMM

Aucune =C3=A9tude de phase III = n=E2=80=99est=20 actuellement disponible pour conclure =C3=A0 = l=E2=80=99efficacit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide=20 dans les gliomes malins hors glioblastomes multiformes. Pour = les=20 astrocytomes et oligoastrocytomes anaplasiques en = r=C3=A9cidive, l=E2=80=99AMM=20 avait =C3=A9t=C3=A9 obtenue sur la base d=E2=80=99une large = =C3=A9tude de phase II=20 multicentrique portant sur 162 patients, et qui rapportait = un taux=20 de survie sans progression =C3=A0 six mois de 46 % (IC 95 % = : [38-54]).=20 Il faut noter que cette =C3=A9tude incluait 60 % = d=E2=80=99astrocytomes=20 anaplasiques [A1].=20

Le groupe des tumeurs c=C3=A9r=C3=A9brales (BTG, Brain = Tumor Group) de=20 l=E2=80=99EORTC (European Organisation for Research and = Treatment of Cancer)=20 a r=C3=A9alis=C3=A9 deux =C3=A9tudes prospectives = multicentriques =C3=A9valuant=20 l=E2=80=99activit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide dans les = oligodendrogliomes et les=20 oligoastrocytomes mixtes en r=C3=A9cidive apr=C3=A8s = traitement par chirurgie=20 ou radioth=C3=A9rapie, en premi=C3=A8re ligne de = chimioth=C3=A9rapie (=C3=A9tude EORTC=20 26971) [A2] ou apr=C3=A8s chimioth=C3=A9rapie par PCV = (procarbazine, lomustine=20 et vincristine) [=C3=A9tude EORTC 26972] [A3].

L=E2=80=99=C3=A9tude EORTC 26971 incluait 39 patients = atteints d=E2=80=99une tumeur=20 oligodendrogliale ou en oligoastrocytome mixte en = r=C3=A9cidive ou=20 progression apr=C3=A8s radioth=C3=A9rapie, ayant une = fonction h=C3=A9matologique,=20 r=C3=A9nale et h=C3=A9patique ad=C3=A9quate et un performans = status (PS) selon=20 l=E2=80=99OMS entre 0 et 2. Ces patients ont = =C3=A9t=C3=A9 trait=C3=A9s en premi=C3=A8re=20 ligne de chimioth=C3=A9rapie par t=C3=A9mozolomide =C3=A0 = dose standard.=20 Le taux de r=C3=A9ponse objective =C3=A9tait de 53 % = (IC 95 % :=20 [36-69,0]), la survie sans progression =C3=A0 six mois de 71 = % et =C3=A0=20 12 mois de 40 %. Le bon =C3=A9tat = g=C3=A9n=C3=A9ral des patients (82 %=20 avec un PS de 0 =C3=A0 1) a peut-=C3=AAtre influenc=C3=A9 = les r=C3=A9sultats de cette=20 =C3=A9tude. Le t=C3=A9mozolomide =C3=A9tait = g=C3=A9n=C3=A9ralement bien tol=C3=A9r=C3=A9 avec=20 aucune toxicit=C3=A9 de grades III ou IV observ=C3=A9e. = Cette =C3=A9tude concluait=20 en faveur de l=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide dans = le traitement des=20 tumeurs oligodendrogliales en r=C3=A9currence [A2].

L=E2=80=99=C3=A9tude EORTC 26972 =C3=A9tudiait = l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et la toxicit=C3=A9 du=20 t=C3=A9mozolomide en deuxi=C3=A8me ligne chez des patients = atteints=20 d=E2=80=99oligodendrogliomes ou d=E2=80=99oligoastrocytomes = mixtes en r=C3=A9currence=20 apr=C3=A8s un traitement par PCV [A3]. Les patients = =C3=A9ligibles=20 devaient pr=C3=A9senter une fonction h=C3=A9matologique, = r=C3=A9nale et h=C3=A9patique=20 ad=C3=A9quate et un PS entre 0 et 2. = Le t=C3=A9mozolomide a =C3=A9t=C3=A9=20 administr=C3=A9 =C3=A0 la dose de 150 mg/m², = de j1 =C3=A0 j5, tous=20 les 28 jours avec un maximum de 12 cycles. = Le diagnostic=20 de tumeur oligodendrogliale ou oligoastrocytaire mixte = n=E2=80=99ayant pu=20 =C3=AAtre confirm=C3=A9 pour quatre patients, le taux de = r=C3=A9ponse =C3=A9valu=C3=A9 sur 28=20 des 32 patients inclus =C3=A9tait de 25 % (IC 95 % : = [11-45]), la survie=20 sans progression =C3=A0 six mois de 29 %, =C3=A0 = 12 mois de 11 % et la=20 m=C3=A9diane de la survie globale de 12,3 mois. = La tol=C3=A9rance du=20 t=C3=A9mozolomide =C3=A9tait bonne. Cette =C3=A9tude a = permis de conclure =C3=A0=20 l=E2=80=99efficacit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide dans cette = indication, confirmant les=20 r=C3=A9sultats de l=E2=80=99=C3=A9tude monocentrique de = Chinot et al. [A4].

Les r=C3=A9sultats de ces deux =C3=A9tudes prospectives = sont convergents et=20 coh=C3=A9rents. Ainsi, le niveau de preuve attribu=C3=A9 = pour =C3=A9valuer=20 l=E2=80=99activit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide dans le = traitement des oligodendrogliomes=20 anaplasiques en r=C3=A9cidive est le niveau = B₂.

Taliansky-Aronov et al. ont publi=C3=A9 les = r=C3=A9sultats d=E2=80=99une =C3=A9tude=20 observationnelle =C3=A9valuant la r=C3=A9ponse et la survie = sans progression=20 des patients atteints d=E2=80=99un oligodendrogliome = anaplasique=20 nouvellement diagnostiqu=C3=A9 et trait=C3=A9s par = t=C3=A9mozolomide en n=C3=A9oadjuvant=20 (avant irradiation) =C3=A0 doses standard sur une dur=C3=A9e = maximale de=20 24 mois [A5]. Cette =C3=A9tude prospective et non = comparative=20 incluait 20 patients. Le taux de r=C3=A9ponse objective = =C3=A9tait de 75=20 % et la survie m=C3=A9diane sans progression de = 24 mois. Une=20 am=C3=A9lioration clinique (fonction neurologique et = crit=C3=A8re de=20 Karnofsky) a =C3=A9t=C3=A9 observ=C3=A9e pour 60 % des = patients, avec une toxicit=C3=A9=20 faible. Le niveau de preuve attribu=C3=A9 pour juger de = l=E2=80=99activit=C3=A9=20 du t=C3=A9mozolomide en premi=C3=A8re ligne du traitement = des=20 oligodendrogliomes anaplasiques est donc le niveau C.

Gliomes de grade II

La place du = t=C3=A9mozolomide dans le=20 traitement des gliomes de grade II de l=E2=80=99OMS (version = 2007) ne repose=20 que sur des =C3=A9tudes de cohorte ou de phase II, mais elle = fait=20 actuellement l=E2=80=99objet d=E2=80=99une comparaison = =C3=A0 la radioth=C3=A9rapie dans le=20 cadre d=E2=80=99une =C3=A9tude de phase III, dont les = r=C3=A9sultats ne seront=20 toutefois disponibles que dans plusieurs ann=C3=A9es.=20

Quinn et al. ont publi=C3=A9 les r=C3=A9sultats = d=E2=80=99une =C3=A9tude de phase II,=20 =C3=A9valuant l=E2=80=99efficacit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide = dans les gliomes de bas grade=20 progressifs ou r=C3=A9currents [A6]. La population = d=E2=80=99=C3=A9tude =C3=A9tant =C3=A0=20 la fois compos=C3=A9e de patients adultes et = d=E2=80=99enfants atteints de=20 tumeurs OMS =C2=AB de bas grade =C2=BB en progression avec = des=20 caract=C3=A9ristiques tumorales h=C3=A9t=C3=A9rog=C3=A8nes = (dont des astrocytomes=20 pilocytiques) et ant=C3=A9rieurement trait=C3=A9s par = chirurgie (52 %),=20 radioth=C3=A9rapie (15 %) ou chimioth=C3=A9rapie (22 %), des = conclusions=20 fermes ne peuvent =C3=AAtre tir=C3=A9es de cette =C3=A9tude = m=C3=A9thodologiquement=20 contestable.

Brada et al. ont publi=C3=A9 une =C3=A9tude bas=C3=A9e = sur la m=C3=AAme th=C3=A9matique,=20 dont le crit=C3=A8re de jugement principal =C3=A9tait la = r=C3=A9ponse au=20 traitement. Parmi les 29 patients =C3=A9valuables ont = =C3=A9t=C3=A9 observ=C3=A9es trois=20 r=C3=A9ponses partielles, 14 r=C3=A9ponses minimales, = 11 stabilisations=20 de la maladie et uniquement une progression de la maladie.=20 Vingt-quatre patients ont re=C3=A7u 12 cycles de = chimioth=C3=A9rapie. Malgr=C3=A9=20 la bonne qualit=C3=A9 m=C3=A9thodologique de cette = =C3=A9tude et ses r=C3=A9sultats=20 encourageants, le faible nombre de patients inclus (30 = patients=20 inclus non ant=C3=A9rieurement trait=C3=A9s par = radioth=C3=A9rapie ou=20 chimioth=C3=A9rapie) limite la validit=C3=A9 externe de ses = r=C3=A9sultats [A7].=20 Il en est de m=C3=AAme pour l=E2=80=99=C3=A9tude de = phase II prospective de Netta=20 Levin et al. n=E2=80=99incluant que 28 patients atteints de = gliomes de bas=20 grade en progression non ant=C3=A9rieurement trait=C3=A9s = par radioth=C3=A9rapie=20 [A8]. Cette =C3=A9tude apportait toutefois des = r=C3=A9sultats prometteurs en=20 observant un taux de r=C3=A9ponse objective (r=C3=A9ponse = partielle et r=C3=A9ponse=20 minimale) pour 61 % des patients et une am=C3=A9lioration = clinique pour=20 53 % des patients.

L=E2=80=99=C3=A9tude de phase II prospective de Pace et = al., =C3=A9tudiant=20 =C3=A9galement l=E2=80=99efficacit=C3=A9 du = t=C3=A9mozolomide dans les gliomes de grade II=20 OMS en progression, ne permet pas d=E2=80=99apporter de = conclusions valides=20 en raison de l=E2=80=99inclusion de patients ne = r=C3=A9pondant pas aux crit=C3=A8res=20 d=E2=80=99=C3=A9ligibilit=C3=A9 [A9]. Parmi les 43 patients = inclus, 60 % d=E2=80=99entre eux=20 pr=C3=A9sentaient une tumeur prenant le contraste, et = 30 patients=20 (70 %) ont =C3=A9t=C3=A9 ant=C3=A9rieurement trait=C3=A9s = par radioth=C3=A9rapie.=20 L=E2=80=99=C3=A9valuation de la r=C3=A9ponse tumorale = n=E2=80=99=C3=A9tait pas homog=C3=A8ne pour tous=20 les patients inclus, car elle =C3=A9tait =C3=A9valu=C3=A9e = soit sur la prise de=20 contraste, soit sur le volume tumoral. = La m=C3=A9thodologie de cette=20 =C3=A9tude ne permet pas d=E2=80=99=C3=A9tudier = sp=C3=A9cifiquement l=E2=80=99activit=C3=A9 du=20 t=C3=A9mozolomide pour ces tumeurs.

L=E2=80=99=C3=A9tude r=C3=A9trospective de Hoang Xuan et = al. testait l=E2=80=99efficacit=C3=A9=20 du t=C3=A9mozolomide, =C3=A0 doses standard, dans le = traitement de premi=C3=A8re=20 ligne des gliomes de grade II OMS =C3=A0 composante = oligodendrogliale=20 (oligodendrogliomes et oligoastrocytomes) [A10]. Cette = =C3=A9tude=20 analysait 60 patients trait=C3=A9s par = t=C3=A9mozolomide atteints de=20 gliomes de grade II OMS avec des caract=C3=A9ristiques = tumorales=20 homog=C3=A8nes et un diagnostic confirm=C3=A9 par = l=E2=80=99absence de prise de=20 contraste en imagerie par r=C3=A9sonance magn=C3=A9tique = pour 89 % des=20 tumeurs. Les patients n=E2=80=99avaient pas = =C3=A9t=C3=A9 ant=C3=A9rieurement trait=C3=A9s=20 par radioth=C3=A9rapie ou chimioth=C3=A9rapie. = La r=C3=A9ponse tumorale =C3=A9tait=20 bas=C3=A9e sur la mesure de la taille tumorale en = s=C3=A9quences T1 et T2 par=20 imagerie par r=C3=A9sonance magn=C3=A9tique, en prenant en = consid=C3=A9ration=20 l=E2=80=99utilisation =C3=A9ventuelle des = corticost=C3=A9ro=C3=AFdes et les r=C3=A9sultats de=20 l=E2=80=99examen neurologique. Sur les 59 patients = =C3=A9valu=C3=A9s, le taux de=20 r=C3=A9ponse objective =C3=A9tait de 31 % (17 % de = r=C3=A9ponse partielle et 14 %=20 de r=C3=A9ponse mineure), 61 % des gliomes =C3=A9taient = stables et 8 % en=20 progression. Une am=C3=A9lioration neurologique a = =C3=A9t=C3=A9 observ=C3=A9e chez 51 %=20 des patients. Le traitement =C3=A9tait = g=C3=A9n=C3=A9ralement bien tol=C3=A9r=C3=A9.=20 La survie sans progression =C3=A0 un an =C3=A9tait de = 73 % (IC 95 % :=20 [61-88]). Cette =C3=A9tude pr=C3=A9sente une bonne = qualit=C3=A9 m=C3=A9thodologique avec=20 un crit=C3=A8re de jugement objectif et =C3=A9valu=C3=A9 de = mani=C3=A8re homog=C3=A8ne pour=20 tous les patients.

Ces =C3=A9tudes pr=C3=A9sentent toutefois des = r=C3=A9sultats concordants.=20 La toxicit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide =C3=A9tait = comparable =C3=A0 celle du=20 t=C3=A9mozolomide dans les recommandations de l=E2=80=99AMM. = L=E2=80=99=C3=A9tude de Hoang=20 Xuan et al. [A10] et celle de Brada et al. [A7], de bonne = qualit=C3=A9=20 m=C3=A9thodologique, pourraient justifier = l=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide=20 dans les gliomes de bas grade, en particulier en situation = d=E2=80=99=C3=A9chec=20 apr=C3=A8s la radioth=C3=A9rapie, et, de fa=C3=A7on plus = discut=C3=A9e, en premi=C3=A8re=20 intention pour les gliomes =C3=A9tendus. Le niveau de = preuve=20 attribu=C3=A9 dans cette indication est le niveau = B₂.=20 Toutefois, la radioth=C3=A9rapie reste actuellement le = traitement de=20 r=C3=A9f=C3=A9rence dans l=E2=80=99indication, et il faudra = attendre les r=C3=A9sultats de=20 l=E2=80=99=C3=A9tude comparant ces deux modalit=C3=A9s = th=C3=A9rapeutiques et conduite par=20 l=E2=80=99EORTC pour pr=C3=A9ciser la place relative de ces = deux traitements dans=20 la prise en charge initiale des gliomes de grade II.

Gliomes mixtes de grade IV

Dans la = classification de=20 l=E2=80=99OMS (version 2007), un certain nombre de gliomes = mixtes sont=20 class=C3=A9s en grade IV de par la pr=C3=A9sence = d=E2=80=99une n=C3=A9crose (isch=C3=A9mique ou=20 en pseudorosettes) [11]. Ces gliomes mixtes, parfois = appel=C3=A9s=20 glioblastomes =C3=A0 composante oligodendrogliale, = pourraient =C3=AAtre=20 trait=C3=A9s par le protocole EORTC/NCI (radioth=C3=A9rapie = et t=C3=A9mozolomide=20 concomitant, puis t=C3=A9mozolomide en monoth=C3=A9rapie) = sur la base du=20 pronostic commun avec les gliomes de grade IV. Pour cette=20 indication, le niveau de preuve E a =C3=A9t=C3=A9 = attribu=C3=A9.=20

Gliomatoses c=C3=A9r=C3=A9brales

Dans = l=E2=80=99=C3=A9tude multicentrique=20 r=C3=A9trospective de Sanson et al., =C3=A9valuant = l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et la toxicit=C3=A9=20 de la chimioth=C3=A9rapie par t=C3=A9mozolomide ou PCV = (procarbazine,=20 lomustine et vincristine) dans le traitement des gliomatoses = c=C3=A9r=C3=A9brales, les 63 patients inclus = pr=C3=A9sentaient des tumeurs de=20 caract=C3=A9ristiques h=C3=A9t=C3=A9rog=C3=A8nes (49 = gliomatoses c=C3=A9r=C3=A9brales primaires et=20 14 gliomatoses c=C3=A9r=C3=A9brales secondaires) [A11]. = Le caract=C3=A8re=20 r=C3=A9trospectif et h=C3=A9t=C3=A9rog=C3=A8ne du point de = vue th=C3=A9rapeutique rendait=20 difficile l=E2=80=99interpr=C3=A9tation des r=C3=A9sultats = de cette =C3=A9tude malgr=C3=A9=20 l=E2=80=99inclusion d=E2=80=99un grand nombre de patients.=20

L=E2=80=99=C3=A9quipe de Levin et al. a men=C3=A9 en = parall=C3=A8le une =C3=A9tude =C3=A9valuant=20 la r=C3=A9ponse au t=C3=A9mozolomide dans les gliomatoses = c=C3=A9r=C3=A9brales=20 initialement trait=C3=A9es par chimioth=C3=A9rapie [A12]. = L=E2=80=99inclusion de 11=20 patients avec des caract=C3=A9ristiques histologiques = h=C3=A9t=C3=A9rog=C3=A8nes (sept=20 oligodendrogliomes, trois astrocytomes et un = oligoastrocytome)=20 montre que la d=C3=A9finition de la pathologie = =C3=A9tudi=C3=A9e n=E2=80=99=C3=A9tait pas=20 uniforme. Ainsi, les r=C3=A9sultats de cette =C3=A9tude ne = sont pas=20 concluants. Au-del=C3=A0 de ce r=C3=A9sultat, le diagnostic = de ces gliomatoses=20 reste insuffisamment standardis=C3=A9 au plan clinique pour = =C3=A9tablir des=20 recommandations dans l=E2=80=99indication.

Les deux =C3=A9tudes disponibles =C3=A9tant surtout = critiquables d=E2=80=99un point=20 de vue m=C3=A9thodologique, le niveau attribu=C3=A9 dans = cette indication est=20 le niveau C, en sachant n=C3=A9anmoins que les autres = th=C3=A9rapeutiques=20 propos=C3=A9es (radioth=C3=A9rapie, chimioth=C3=A9rapie par = PCV) ne poss=C3=A8dent pas=20 un niveau de preuve sup=C3=A9rieur.

Autres indications

Ont =C3=A9t=C3=A9 regroup=C3=A9es = sous ce chapitre=20 diff=C3=A9rentes pathologies rares pour lesquelles la = prescription de=20 t=C3=A9mozolomide est r=C3=A9alis=C3=A9e apr=C3=A8s = chirurgie et/ou radioth=C3=A9rapie (en=20 premi=C3=A8re ligne de chimioth=C3=A9rapie) et jamais en = premi=C3=A8re intention.=20 Le t=C3=A9mozolomide est prescrit = g=C3=A9n=C3=A9ralement sur des crit=C3=A8res de=20 tol=C3=A9rance parmi d=E2=80=99autres chimioth=C3=A9rapies = utilisables dans ces=20 indications. La raret=C3=A9 des indications implique = l=E2=80=99absence=20 d=E2=80=99=C3=A9tudes de phase III, voire de phase II, comme = pour la plupart des=20 autres chimioth=C3=A9rapies prescrites dans ces indications. =

Dans les lymphomes c=C3=A9r=C3=A9braux, un niveau de = preuve C a =C3=A9t=C3=A9=20 attribu=C3=A9 =C3=A0 partir de l=E2=80=99analyse des = quelques r=C3=A9sultats de la=20 litt=C3=A9rature en premi=C3=A8re ligne et E =C3=A0 la = r=C3=A9cidive chez les sujets=20 =C3=A2g=C3=A9s.

Pour les autres tumeurs rares (carcinomes hypophysaires,=20 astrocytomes pilocytiques, =C3=A9pendymomes, gliosarcomes,=20 xanthoastrocytomes pl=C3=A9iomorphes, tumeurs = glioneuronales, sarcome=20 d=E2=80=99Ewing, m=C3=A9dulloblastomes et = ad=C3=A9nocarcinome sph=C3=A9no=C3=AFdal, etc.), il=20 n=E2=80=99existe que peu d=E2=80=99=C3=A9tudes qui sont = g=C3=A9n=C3=A9ralement des s=C3=A9ries de cas de=20 faibles effectifs pour lesquels il est difficile de conclure = quant =C3=A0=20 l=E2=80=99efficacit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide. = Les experts ont conclu =C3=A0=20 l=E2=80=99attribution du niveau de preuve D en premi=C3=A8re = ligne de traitement=20 et du niveau E =C3=A0 la r=C3=A9cidive en l=E2=80=99absence = de donn=C3=A9es, justifiant=20 l=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide dans ce = contexte.

M=C3=A9tastases c=C3=A9r=C3=A9brales

Ont = =C3=A9t=C3=A9 exclues de ce cadre les=20 m=C3=A9tastases c=C3=A9r=C3=A9brales des m=C3=A9lanomes = malins ayant donn=C3=A9 lieu =C3=A0 de=20 nombreuses publications mais qui ne font pas l=E2=80=99objet = du pr=C3=A9sent=20 r=C3=A9f=C3=A9rentiel.=20

Antonadou et al. ont publi=C3=A9 les r=C3=A9sultats = d=E2=80=99une =C3=A9tude prospective=20 randomis=C3=A9e de phase II comparant = l=E2=80=99efficacit=C3=A9, la tol=C3=A9rance et la=20 s=C3=A9curit=C3=A9 d=E2=80=99utilisation du = t=C3=A9mozolomide, 75 mg/m² par=20 jour associ=C3=A9 =C3=A0 la radioth=C3=A9rapie, 40 Gy = fractionn=C3=A9s en=20 2 Gy, 5 jours par semaine (TMZ + RT) par rapport = =C3=A0 la=20 radioth=C3=A9rapie seule (RT, 40 Gy) chez des patients = adultes=20 atteints d=E2=80=99un cancer pulmonaire ou du sein avec = m=C3=A9tastases=20 c=C3=A9r=C3=A9brales [A13]. Vingt-cinq patients ont = =C3=A9t=C3=A9 randomis=C3=A9s dans le=20 bras TMZ + RT et 23 dans le bras RT seule. Le taux de = r=C3=A9ponse=20 objective =C3=A9tait significativement sup=C3=A9rieur (p =3D = 0,017) dans le bras=20 TMZ + RT (96 %), comparativement au bras RT seule (67 %). = Cependant,=20 il n=E2=80=99y avait pas d=E2=80=99avantage statistiquement = significatif en termes=20 de survie avec une survie globale de 8,6 mois dans le = groupe=20 TMZ + RT et de 7,0 mois dans le groupe RT seule.

Verger et al. ont =C3=A9galement publi=C3=A9 les = r=C3=A9sultats d=E2=80=99une =C3=A9tude de=20 phase II randomis=C3=A9e =C3=A9valuant la s=C3=A9curit=C3=A9 = d=E2=80=99utilisation et=20 l=E2=80=99efficacit=C3=A9 de l=E2=80=99irradiation = c=C3=A9r=C3=A9brale associ=C3=A9e au t=C3=A9mozolomide=20 [A14]. Le crit=C3=A8re de jugement principal de cette = =C3=A9tude =C3=A9tait la=20 toxicit=C3=A9 neurologique. L=E2=80=99efficacit=C3=A9 du = t=C3=A9mozolomide a =C3=A9t=C3=A9 mesur=C3=A9e au=20 travers de la survie sans progression =C3=A0 90 jours = et de la=20 r=C3=A9ponse radiologique =C3=A0 30 et 90 jours. = Quatre-vingt-deux=20 patients ont =C3=A9t=C3=A9 inclus ; 41 dans le groupe = irradiation c=C3=A9r=C3=A9brale +=20 t=C3=A9mozolomide (WBRT + TMZ) et 41 dans le groupe = irradiation c=C3=A9r=C3=A9brale=20 seule (WBRT seule). Aucune toxicit=C3=A9 neurologique = n=E2=80=99a =C3=A9t=C3=A9 observ=C3=A9e.=20 Le taux de r=C3=A9ponse objective =C3=A0 30 et = 90 jours =C3=A9tait=20 similaire dans les deux groupes. La survie sans = progression =C3=A0=20 90 jours =C3=A9tait significativement sup=C3=A9rieure = dans le groupe WBRT=20 + TMZ par rapport au bras WBRT seule (72 versus 54 %, p =3D = 0,03).

D=E2=80=99autres =C3=A9tudes de phase II non = randomis=C3=A9es, =C3=A9valuant=20 sp=C3=A9cifiquement le r=C3=B4le du t=C3=A9mozolomide seul = ou associ=C3=A9 =C3=A0 d=E2=80=99autres=20 mol=C3=A9cules telles que le cisplatine ou la doxorubicine = p=C3=A9gyl=C3=A9e, ont=20 =C3=A9t=C3=A9 publi=C3=A9es dans cette indication avec des = r=C3=A9sultats peu=20 encourageants. Aucune =C3=A9tude de phase III n=E2=80=99a = =C3=A9t=C3=A9 publi=C3=A9e, =C3=A0 ce jour,=20 dans cette indication. Le niveau attribu=C3=A9 dans = cette indication=20 est le niveau C.

Associations d=E2=80=99autres mol=C3=A9cules = de chimioth=C3=A9rapie=20 au t=C3=A9mozolomide

D=E2=80=99autres = chimioth=C3=A9rapies sont associ=C3=A9es au=20 t=C3=A9mozolomide, notamment en cas de non-r=C3=A9ponse = =C3=A0 une premi=C3=A8re ligne=20 de t=C3=A9mozolomide. Ces associations sont = g=C3=A9n=C3=A9ralement fond=C3=A9es sur=20 un rationnel de compl=C3=A9mentarit=C3=A9 d=E2=80=99action = pharmacologique.=20

Parmi les mol=C3=A9cules associ=C3=A9es au = t=C3=A9mozolomide, on rencontre le=20 plus souvent :

=E2=80=93 le thalidomide [A15-18] plus ou moins = associ=C3=A9 =C3=A0=20 d=E2=80=99autres mol=C3=A9cules [A19] (tamoxif=C3=A8ne, = cisplatine) ;=20
=E2=80=93 le cisplatine [A20-22] ;=20
=E2=80=93 l=E2=80=99irinot=C3=A9can [A23-25] ;=20
=E2=80=93 la carmustine (BCNU) [A26-27] ;=20
=E2=80=93 d=E2=80=99autres mol=C3=A9cules = (lomustine [A28], procarbazine=20 [A29], mitoxantrone [A30], cetuximab [A31], doxorubicine=20 liposomale [A32], v=C3=A9p=C3=A9side [A33], = tamoxif=C3=A8ne [A34], etc.).=20

Ces associations ont fait l=E2=80=99objet de s=C3=A9ries = de cas et d=E2=80=99=C3=A9tudes de=20 phase II mais n=E2=80=99ont donn=C3=A9 lieu =C3=A0 aucune = =C3=A9tude de phase III. Aucune=20 =C3=A9tude clinique concernant ces associations n=E2=80=99a = =C3=A9tabli clairement la=20 sup=C3=A9riorit=C3=A9 en termes d=E2=80=99efficacit=C3=A9 = clinique par rapport =C3=A0 la=20 monoth=C3=A9rapie. Cela a conduit =C3=A0 = l=E2=80=99attribution du grade C de niveau de=20 preuve pour l=E2=80=99ensemble de ces associations.

Enfants et personnes =C3=A2g=C3=A9es

Enfants

L=E2=80=99histologie des tumeurs et leur = =C3=A9volution chez=20 l=E2=80=99enfant justifient la n=C3=A9cessit=C3=A9 = d=E2=80=99une r=C3=A9flexion autour d=E2=80=99un=20 r=C3=A9f=C3=A9rentiel sp=C3=A9cifiquement p=C3=A9diatrique. = Aucun niveau de preuve n=E2=80=99a=20 =C3=A9t=C3=A9 attribu=C3=A9 en cons=C3=A9quence =C3=A0 = l=E2=80=99indication du t=C3=A9mozolomide en=20 p=C3=A9diatrie.=20

Personnes =C3=A2g=C3=A9es (> 70 ans)

Les = mentions l=C3=A9gales du=20 t=C3=A9mozolomide ne contre-indiquent pas = l=E2=80=99utilisation de la mol=C3=A9cule=20 chez les personnes =C3=A2g=C3=A9es (> 70 ans) mais = recommandent une=20 surveillance particuli=C3=A8re chez ces sujets = pr=C3=A9sentant un risque plus=20 =C3=A9lev=C3=A9 de neutrop=C3=A9nie et de = thrombocytop=C3=A9nie par rapport aux patients=20 plus jeunes. Sur la base des r=C3=A9sultats de = pharmacocin=C3=A9tiques, la=20 clairance du t=C3=A9mozolomide n=E2=80=99est pas = affect=C3=A9e par l=E2=80=99=C3=A2ge.=20

Plusieurs =C3=A9tudes de phase II ont analys=C3=A9 = l=E2=80=99efficacit=C3=A9 du=20 t=C3=A9mozolomide dans cette population. Brandes et al. ont = compar=C3=A9 la=20 survie sans progression et la survie globale des patients = =C3=A2g=C3=A9s (=E2=89=A5=20 65 ans) atteints d=E2=80=99un glioblastome multiforme = op=C3=A9r=C3=A9 et=20 poss=C3=A9dant un KPS sup=C3=A9rieur ou =C3=A9gal =C3=A0 60 = dans une =C3=A9tude prospective=20 comparant trois groupes de traitement : la = radioth=C3=A9rapie seule=20 (groupe A, 24 patients), la radioth=C3=A9rapie = associ=C3=A9e au PCV=20 (groupe B, 32 patients) et la radioth=C3=A9rapie = associ=C3=A9e au t=C3=A9mozolomide=20 (groupe C, 22 patients) [A35]. La survie sans = progression =C3=A9tait=20 significativement sup=C3=A9rieure dans le groupe C par = rapport aux=20 groupes A et B (p =3D 0,0002), et la survie globale = am=C3=A9lior=C3=A9e=20 dans le groupe C par rapport au groupe A mais non=20 significativement diff=C3=A9rente du groupe B. = La toxicit=C3=A9=20 h=C3=A9matologique de grades III-IV =C3=A9tait plus = =C3=A9lev=C3=A9e dans le groupe=20 B.

Dans l=E2=80=99=C3=A9tude r=C3=A9trospective de Glantz et = al., 86 patients =C3=A2g=C3=A9s de=20 plus de 70 ans et atteints d=E2=80=99un gliome de haut = grade=20 (glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique) ont = =C3=A9t=C3=A9 suivis=20 ; 63 % avaient =C3=A9t=C3=A9 trait=C3=A9s par = radioth=C3=A9rapie et 37 % par=20 t=C3=A9mozolomide (150-200 mg/m² tous les = cinq jours=20 pendant 28 jours) en premi=C3=A8re ligne [A36]. = La survie=20 globale n=E2=80=99=C3=A9tait pas significativement = diff=C3=A9rente dans les deux=20 groupes (4,1 mois dans le groupe radioth=C3=A9rapie, = six mois dans=20 le groupe t=C3=A9mozolomide, p =3D 0,198). = Le t=C3=A9mozolomide ne se=20 r=C3=A9v=C3=A9lait pas sup=C3=A9rieur =C3=A0 la = radioth=C3=A9rapie chez les patients=20 =C3=A2g=C3=A9s.

Chinot et al. ont r=C3=A9alis=C3=A9 une =C3=A9tude de = phase II prospective et=20 monocentrique incluant des patients =C3=A2g=C3=A9s de plus = de 70 ans=20 atteints de glioblastome multiforme nouvellement = diagnostiqu=C3=A9, avec=20 un KPS sup=C3=A9rieur ou =C3=A9gal =C3=A0 60 et na=C3=AFfs = de chimioth=C3=A9rapie ou de=20 radioth=C3=A9rapie [A37]. Trente-deux patients ont = =C3=A9t=C3=A9 inclus et ont re=C3=A7u=20 au moins une dose de t=C3=A9mozolomide = (150-200 mg/m²=20 pendant cinq jours sur 28 jours). = Les m=C3=A9dianes de survie=20 globale et de survie sans progression =C3=A9taient = respectivement de 6,4=20 et de 5,0 mois ; les taux de survie =C3=A0 6 et = 12 mois=20 respectivement de 60 % (IC 95 % : [42-78]) et de 25 % (IC 95 = % :=20 [9-41]). Le traitement =C3=A9tait en g=C3=A9n=C3=A9ral = bien tol=C3=A9r=C3=A9.

Le standard de prise en charge pour les patients en bon = =C3=A9tat=20 g=C3=A9n=C3=A9ral reste la radioth=C3=A9rapie. = Le t=C3=A9mozolomide constitue une=20 alternative th=C3=A9rapeutique en cas de r=C3=A9cidive = apr=C3=A8s radioth=C3=A9rapie ou=20 en premi=C3=A8re ligne si contre-indication =C3=A0 la = radioth=C3=A9rapie. Pour ces=20 patients, le niveau de preuve de la litt=C3=A9rature = attribu=C3=A9 est le=20 niveau C.

Dur=C3=A9e de traitement et suivi

Dans les = glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqu=C3=A9s, = la dur=C3=A9e du=20 cycle de t=C3=A9mozolomide recommand=C3=A9e en = monoth=C3=A9rapie est de six mois=20 (niveau A). Dans les gliomes malins pr=C3=A9sentant une = r=C3=A9cidive ou une=20 progression apr=C3=A8s un traitement standard, il = n=E2=80=99existe pas de=20 recommandations l=C3=A9gales. Le traitement est = g=C3=A9n=C3=A9ralement=20 poursuivi jusqu=E2=80=99=C3=A0 progression ou = arr=C3=AAt=C3=A9 au bout de 12 mois pour=20 les rares malades n=E2=80=99ayant pas progress=C3=A9 = (pratique clinique n=E2=80=99ayant=20 fait l=E2=80=99objet d=E2=80=99aucune =C3=A9tude = sp=C3=A9cifique).=20

Certains auteurs ont pu proposer des dur=C3=A9es de = traitement allant=20 jusqu=E2=80=99=C3=A0 18 =C3=A0 24 mois. = Il importe, toutefois, de mettre en=20 rapport le b=C3=A9n=C3=A9fice de tels sch=C3=A9mas avec le = risque, notamment=20 leuc=C3=A9mog=C3=A8ne, d=E2=80=99une administration = prolong=C3=A9e d=E2=80=99une mol=C3=A9cule=20 alkylante.

Il n=E2=80=99existe pas de recommandations de bonnes = pratiques concernant=20 le suivi du t=C3=A9mozolomide dans ses diff=C3=A9rentes = indications.=20 Toutefois, un certain nombre d=E2=80=99essais cliniques = proposent une=20 surveillance tous les deux =C3=A0 trois mois (clinique et = IRM), notamment=20 dans les gliomes de haut grade trait=C3=A9s par un = sch=C3=A9ma classique=20 (radioth=C3=A9rapie associ=C3=A9e au t=C3=A9mozolomide, puis = t=C3=A9mozolomide en=20 monoth=C3=A9rapie).

Sch=C3=A9mas posologiques

Une semaine on/une semaine off = (j1-j7/j15-j21)

Dans=20 l=E2=80=99=C3=A9tude prospective non randomis=C3=A9e de Wick = et al., l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et=20 la toxicit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide administr=C3=A9 une = semaine sur deux =C3=A0 la=20 posologie de 150 mg/m² par jour ont = =C3=A9t=C3=A9 =C3=A9valu=C3=A9es.=20 Quatre-vingt-dix patients ont =C3=A9t=C3=A9 inclus : 71 % de = glioblastomes, 10=20 % d=E2=80=99astrocytomes anaplasiques, 10 % de gliomes de = bas grade et 9 %=20 d=E2=80=99autres tumeurs c=C3=A9r=C3=A9brales [A38]. = La m=C3=A9diane de survie sans=20 progression =C3=A9tait de 24 semaines (IC 95 % : = [17-26]) pour les=20 patients atteints de glioblastomes ; la survie sans = progression =C3=A0=20 six mois de 43,8 % et =C3=A0 12 mois de 12,5 %. Parmi = les=20 906 semaines de traitement d=C3=A9livr=C3=A9es, 2,6 % = d=E2=80=99h=C3=A9matotoxicit=C3=A9 de=20 grade IV ont =C3=A9t=C3=A9 observ=C3=A9es. Une =C3=A9tude = pr=C3=A9liminaire, incluant 21=20 patients atteints de glioblastomes progressifs ou = r=C3=A9currents, avait=20 montr=C3=A9 des r=C3=A9sultats plut=C3=B4t encourageants = avec une m=C3=A9diane de survie=20 sans progression de cinq mois et un taux de survie sans = progression=20 =C3=A0 six mois de 48 %.=20

L=E2=80=99=C3=A9tude de phase II de Chinot et al. a = montr=C3=A9, quant =C3=A0 elle, des=20 r=C3=A9sultats discordants, puisque chez les = 30 patients inclus=20 (dont 29 =C3=A9valuables) atteints de glioblastomes = multiformes, le taux=20 de r=C3=A9ponse objective =C3=A9tait de 25 % et la survie = sans progression =C3=A0=20 six mois de 21 %. Des r=C3=A9ductions posologiques ont = =C3=A9t=C3=A9=20 n=C3=A9cessaires pour 23 % des patients en raison = d=E2=80=99une toxicit=C3=A9 accrue=20 du t=C3=A9mozolomide. =C3=89tant donn=C3=A9 = l=E2=80=99absence de concordance entre les=20 r=C3=A9sultats de ces =C3=A9tudes, le niveau de preuve = attribu=C3=A9 pour ce sch=C3=A9ma=20 posologique est le niveau C.

j1-j3/j14-j16 sur 28 jours

Vera et al. ont = =C3=A9tudi=C3=A9=20 l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et la toxicit=C3=A9 du = t=C3=A9mozolomide dans un nouveau sch=C3=A9ma=20 d=E2=80=99administration j1-j3, puis j14-j16 =C3=A0 = diff=C3=A9rentes posologies :=20 200 mg/m² par jour (groupe I),=20 250 mg/m² par jour (groupe II),=20 300 mg/m² par jour (groupe III) et=20 350 mg/m² par jour (groupe IV) [A39]. = Soixante-dix=20 patients atteints d=E2=80=99une tumeur c=C3=A9r=C3=A9brale = primitive en r=C3=A9currence ou=20 progression ont =C3=A9t=C3=A9 inclus. Trente-huit patients = (54 %) ont =C3=A9t=C3=A9=20 trait=C3=A9s =C3=A0 la dose de 300 mg/m² par = jour. Aucune=20 toxicit=C3=A9 cumulative n=E2=80=99a =C3=A9t=C3=A9 = observ=C3=A9e. La m=C3=A9diane de survie sans=20 progression =C3=A9tait de 6,2 mois pour les = oligodendrogliomes=20 anaplasiques, 5,9 mois pour les glioblastomes et = 9,2 mois=20 pour les astrocytomes anaplasiques. Mais les r=C3=A9sultats = de cette=20 seule =C3=A9tude ne permettent pas de conclure quant =C3=A0 = l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et la=20 s=C3=A9curit=C3=A9 d=E2=80=99emploi du t=C3=A9mozolomide = dans ce sch=C3=A9ma d=E2=80=99administration.=20 Le niveau de preuve attribu=C3=A9 est le niveau C.=20

j1-j21 sur 28 jours

Dans = l=E2=80=99=C3=A9tude de Brandes et=20 al., l=E2=80=99efficacit=C3=A9 (survie sans progression = =C3=A0 six mois et r=C3=A9ponse) et=20 la toxicit=C3=A9 d=E2=80=99un sch=C3=A9ma prolong=C3=A9 de = t=C3=A9mozolomide =C3=A0 la dose de=20 75 mg/m² par jour pendant 21 jours tous = les=20 28 jours ont =C3=A9t=C3=A9 =C3=A9tudi=C3=A9es chez des = patients atteints de=20 glioblastome [A40]. Parmi les 33 patients inclus, une = r=C3=A9ponse=20 compl=C3=A8te et deux r=C3=A9ponses partielles ont = =C3=A9t=C3=A9 observ=C3=A9es.=20 Le pourcentage de patients sans progression =C3=A0 six = mois =C3=A9tait de=20 30 % (IC 95 % : [18-51]) ; la m=C3=A9diane =C3=A9tait de = 16 semaines (IC=20 95 % : [12-27]). Le taux de r=C3=A9ponse globale = =C3=A9tait de 9 % (IC 95=20 % : [0-19]). La survie m=C3=A9diane =C3=A9tait de = 40 semaines (IC 95=20 % : [31-63]). La lymphop=C3=A9nie =C3=A9tait = l=E2=80=99=C3=A9v=C3=A9nement ind=C3=A9sirable le=20 plus couramment rencontr=C3=A9. La raison = d=E2=80=99arr=C3=AAt du traitement la=20 plus fr=C3=A9quente =C3=A9tait la progression. = Ces r=C3=A9sultats sont=20 relativement modestes et n=E2=80=99ont pas donn=C3=A9 lieu = =C3=A0 une =C3=A9tude de phase=20 III ult=C3=A9rieure ; le niveau de preuve attribu=C3=A9 est = le niveau C.=20 Ces s=C3=A9quences de traitement majorent le risque = d=E2=80=99=C3=A9v=C3=A9nements=20 ind=C3=A9sirables du fait de l=E2=80=99augmentation des = quantit=C3=A9s administr=C3=A9es.=20 Les r=C3=A9sultats de certaines =C3=A9tudes sont = incoh=C3=A9rents ; d=E2=80=99autres=20 =C3=A9tudes tendent =C3=A0 montrer l=E2=80=99efficacit=C3=A9 = du sch=C3=A9ma test=C3=A9 mais=20 g=C3=A9n=C3=A9ralement sur des faibles s=C3=A9ries de cas. = Pour l=E2=80=99ensemble de ces=20 sch=C3=A9mas, un faible niveau de preuve C a =C3=A9t=C3=A9 = attribu=C3=A9 en l=E2=80=99absence=20 d=E2=80=99=C3=A9tudes de phase III, confirmant ou non les = r=C3=A9sultats des =C3=A9tudes de=20 phase II.=20

j1-j5 versus j1-j21 sur 28 jours

Les = r=C3=A9sultats de=20 la premi=C3=A8re =C3=A9tude randomis=C3=A9e, comparant = l=E2=80=99efficacit=C3=A9 et la tol=C3=A9rance=20 du t=C3=A9mozolomide au PCV dans les gliomes de haut grade = en r=C3=A9currence,=20 ont r=C3=A9cemment =C3=A9t=C3=A9 pr=C3=A9sent=C3=A9s par = l=E2=80=99=C3=A9quipe de Brada et al. [12].=20 Les patients inclus ont =C3=A9t=C3=A9 randomis=C3=A9s = dans l=E2=80=99un des trois bras=20 de traitement : PCV, TMZ 200 mg/m² dans un = sch=C3=A9ma=20 d=E2=80=99administration j1-j5 ou TMZ = 100 mg/m² dans un=20 sch=C3=A9ma j1-j21. Il n=E2=80=99a pas =C3=A9t=C3=A9 = d=C3=A9montr=C3=A9 d=E2=80=99avantage significatif=20 en termes de survie globale (p =3D 0,35) et de survie sans = progression=20 (p =3D 0,23). La comparaison des deux sch=C3=A9mas = d=E2=80=99administration du=20 TMZ (j1-j5 versus j1-j21) concluait =C3=A0 une = efficacit=C3=A9 moindre lors de=20 l=E2=80=99administration prolong=C3=A9e d=E2=80=99une dose = plus faible de TMZ (survies=20 globales [p =3D 0,05] et sans progression [p =3D 0,02]). = Concernant la=20 tol=C3=A9rance au traitement, les pourcentages de = toxicit=C3=A9s de grades=20 III-IV =C3=A9taient similaires dans les trois groupes.=20

Discussion

Le t=C3=A9mozolomide, agent alkylant de = seconde=20 g=C3=A9n=C3=A9ration, a fait preuve de son efficacit=C3=A9 = dans les gliomes de haut=20 grade. Sa bonne tol=C3=A9rance et ses propri=C3=A9t=C3=A9s = pharmacocin=C3=A9tiques=20 avantageuses (bon passage de la barri=C3=A8re=20 h=C3=A9mato-enc=C3=A9phalique/tumorale) ont facilit=C3=A9 = l=E2=80=99extension de son=20 utilisation dans des situations orphelines, d=C3=A9passant = le cadre de=20 l=E2=80=99AMM. L=E2=80=99=C3=A9valuation des pratiques = bas=C3=A9e sur le niveau de preuve=20 scientifique est fondamentale pour la d=C3=A9finition du bon = usage de ce=20 m=C3=A9dicament. Apr=C3=A8s s=C3=A9lection des =C3=A9tudes = =C3=A9valuant sp=C3=A9cifiquement=20 l=E2=80=99activit=C3=A9 du t=C3=A9mozolomide dans des = indications hors AMM, des=20 experts de la pathologie ont analys=C3=A9 les niveaux de = preuve =C3=A0 partir=20 des donn=C3=A9es de la litt=C3=A9rature. Dans les gliomes de = grade II,=20 l=E2=80=99utilisation du t=C3=A9mozolomide a =C3=A9t=C3=A9 = jug=C3=A9e conforme malgr=C3=A9 l=E2=80=99absence=20 d=E2=80=99=C3=A9tudes de phase III dans ces indications, du = fait de la=20 convergence de r=C3=A9sultats d=E2=80=99=C3=A9tudes = cliniques de phase II d=C3=A9montrant=20 l=E2=80=99int=C3=A9r=C3=AAt du m=C3=A9dicament dans ces = cadres d=E2=80=99utilisation. Pour les=20 tumeurs de grade III, plus chimiosensibles que les tumeurs = de grade=20 IV, il n=E2=80=99a =C3=A9t=C3=A9 retenu qu=E2=80=99un niveau = de preuve B2 ou C, selon les=20 situations, du fait du caract=C3=A8re limit=C3=A9 des = =C3=A9tudes concernant ces=20 indications. Dans les autres indications, = l=E2=80=99utilisation du=20 t=C3=A9mozolomide est plus discutable, voire non = recommand=C3=A9e.=20 Il convient de distinguer les utilisations o=C3=B9 il = existe peu de=20 donn=C3=A9es pour conclure =C3=A0 = l=E2=80=99int=C3=A9r=C3=AAt =C3=A9ventuel du t=C3=A9mozolomide, comme=20 les indications orphelines, de celles o=C3=B9 = l=E2=80=99utilisation du=20 t=C3=A9mozolomide n=E2=80=99a r=C3=A9ellement pas = d=C3=A9montr=C3=A9 d=E2=80=99efficacit=C3=A9, comme dans=20 les m=C3=A9tastases c=C3=A9r=C3=A9brales (correspondant au = niveau 3 de la=20 classification des produits de sant=C3=A9 dans le cadre du = d=C3=A9cret bon=20 usage [13]). Parmi les modalit=C3=A9s = d=E2=80=99administration =C3=A9valu=C3=A9es (autre=20 s=C3=A9quence de traitement, variations de posologie, etc.), = le niveau de=20 preuve est faible. La synth=C3=A8se de ces donn=C3=A9es = offre donc un=20 profil de bon usage du t=C3=A9mozolomide en termes = d=E2=80=99indication et de=20 modalit=C3=A9s d=E2=80=99administration, avec une notion de = hi=C3=A9rarchisation de la=20 conformit=C3=A9 en dehors du cadre de l=E2=80=99AMM. Cette = =C3=A9tude pr=C3=A9sente pour=20 principales limites l=E2=80=99absence de d=C3=A9finition de = niveau de preuve=20 concernant la dose d=E2=80=99entretien et donc indirectement = sur la dur=C3=A9e=20 des traitements non codifi=C3=A9e par l=E2=80=99AMM (sauf = pour les glioblastomes=20 multiformes) faute de donn=C3=A9es bibliographiques et de = consensus. En=20 pratique clinique, la dur=C3=A9e de prescription du = t=C3=A9mozolomide d=C3=A9passe=20 souvent le champ de l=E2=80=99AMM. L=E2=80=99absence = d=E2=80=99=C3=A9valuation des niveaux de=20 preuve du t=C3=A9mozolomide dans les m=C3=A9lanomes malins = m=C3=A9tastatiques et=20 chez les enfants se justifie par la n=C3=A9cessit=C3=A9 = d=E2=80=99=C3=A9laborer des=20 recommandations sp=C3=A9cifiques dans ces deux contextes de = prescription.=20

Des r=C3=A9sultats r=C3=A9cents et tr=C3=A8s = encourageants ont =C3=A9t=C3=A9 rapport=C3=A9s par=20 diff=C3=A9rentes =C3=A9quipes en phase II avec = l=E2=80=99association=20 irinot=C3=A9can-bevacizumab [14, 15]. La place du = bevacizumab devra=20 =C3=AAtre d=C3=A9finie notamment par rapport aux = chimioth=C3=A9rapies, auxquelles=20 il sera associ=C3=A9 ou non dans de futurs protocoles.

Ces traitements innovants et en phase de = d=C3=A9veloppement dans les=20 indications neuro-oncologiques n=E2=80=99ont pas = =C3=A9t=C3=A9 int=C3=A9gr=C3=A9s =C3=A0 notre=20 r=C3=A9f=C3=A9rentiel.

Ce guide constitue donc une premi=C3=A8re =C3=A9tape pour = la d=C3=A9finition du=20 bon usage du t=C3=A9mozolomide. Ce travail de = synth=C3=A8se constitue une=20 aide pour les acteurs de sant=C3=A9 et s=E2=80=99inscrit = dans le champ de la=20 m=C3=A9decine factuelle. Il n=C3=A9cessiterait une = actualisation=20 r=C3=A9guli=C3=A8re. Il pourrait =C3=A9galement servir = de base pour =C3=A9valuer=20 dans un second temps la conformit=C3=A9 des prescriptions en = pratique=20 clinique dans un cadre d=E2=80=99=C3=A9valuation des = pratiques=20 professionnelles.

R=C3=A9f=C3=A9rences

1 Elia-Pasquet S, = Provost D,=20 Jaffr=C3=A9 A, Loiseau H, Vital A, = Kantor G,=20 et al. Incidence of central nervous system tumors in = Gironde.=20 Neuroepidemiology 2004 ; 23 : 110-7.=20

2 Fleury A, Menegoz F, Grosclaude P,=20 Daures JP, Henry-Amar JP, Raverdy N. = Descriptive=20 epidemiology of cerebral gliomas in France. Cancer = 1997 ;=20 79 : 1195-202.

3 Stupp R, Pica A, Mirimanoff RO,=20 Michielin O. A practical guide for the management of = gliomas.=20 Bull Cancer 2007 ; 94 (9) : 817-22.

4 Pilo de la Fuente B, Dalmau J, = Rosenfeld M.=20 Actualizacion del tratamiento de los gliomas. Neurologia = 2007 ;=20 22 : 159-69.

5 Yung WK, Albright RE, Olson J,=20 Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al. = A phase=20 II study of temozolomide versus procarbazine in patients = with=20 glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer = 2000 ;=20 83 : 588-93.

6 Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ,=20 Weller M, Fisher B, Taphoorn MJB, et al. = Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for=20 glioblastoma. N Engl J Med 2005 ; 352 : = 987-96.

7 Bauchet L, Rigau V, Mathieu-Daude H,=20 Fabbro-Peray P, Fabbro M, Chinot O, = et al.=20 Patterns of care for 952 patients with newly diagnosed = glioblastoma.=20 J Clin Oncol 2008 ; 26 (15S) : 102S ;=20 [abst:2052].

8 Hegi ME, Diserens AC, Godard S,=20 Dietrich PY, Regli L, Ostermann S, = et al.=20 Clinical trial substantiates the predictive value of=20 O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase promoter=20 methylation in glioblastoma patients treated with = temozolomide. Clin=20 Cancer Res 2004 ; 10 : 1871-4.

9 Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, = Hamou MF,=20 De Tribolet N, Weller M, et al. MGMT gene = silencing=20 and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med=20 2005 ; 352 : 997-1003.

10 Haute Autorit=C3=A9 de sant=C3=A9. Guide = d=E2=80=99analyse de la litt=C3=A9rature et=20 gradation des recommandations. Janvier 2000.

11 Miller CR, Dunham CP, Scheithauer BW,=20 Perry A. Significance of necrosis in grading of=20 oligodendroglial neoplasms: a clinicopathologic and genetic = study of=20 newly diagnosed high-grade gliomas. J Clin Oncol 2006 ; = 24 : 5419-26.

12 Lee SM, Brada M, Stenning S, Thompson L, Gabe R.=20 A randomized trial of procarbazine, CCNU and = vincristine (PCV)=20 versus temozolomide (5-day or 21-day schedule) for recurrent = high-grade glioma (MRC BR12, ISRCTN83176944). 8th Meeting of = European Association of NeuroOncology (EANO), September = 12-14, 2008,=20 Barcelona.

13 D=C3=A9cret n^o 2005-1023 du 24 = ao=C3=BBt 2005 relatif au=20 contrat de bon usage des m=C3=A9dicaments et des produits et = prestations=20 mentionn=C3=A9 =C3=A0 l=E2=80=99article L. 162-22-7 du code = de la S=C3=A9curit=C3=A9=20 sociale.

14 Bao S, Wu Q, Sathornsumetee S, = Li Z,=20 Hejmeland AB, Shi Q, et al. Stem cell-like = gliomas=20 cells promote tumor angiogenesis through vascular = endothelial growth=20 factor. Cancer Res 2006 ; 66 : 7843-8.

15 Vredenburgh JJ, Desjardins A, = Herndon JE,=20 Marcello J, Reardon DA, Quinn JA, et al. = Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma = multiforme. J=20 Clin Oncol 2007 ; 25 : 4722-9.

Appendice: R=C3=A9f=C3=A9rences bibliographiques = des =C3=A9tudes=20 analys=C3=A9es.

16 Yung WK, Prados MD, = Yaya-Tur R,=20 Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, = et al.=20 Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with=20 anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at = first=20 relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol 1999 ; = 17 : 2762-71.=20

17 Van den Bent MJ, Taphoorn MJ, = Brandes AA,=20 Menten J, Stupp R, Frenay M, et al. = Phase II=20 study of first-line chemotherapy with temozolomide in = recurrent=20 oligodendroglial tumors: the European Organization for = Research and=20 Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin = Oncol=20 2003 ; 21 : 2525-8.

18 Van den Bent MJ, Chinot O, Boogerd W,=20 Bravo MJ, Taphoorn MJ, Kros JM, et al.=20 Second-line chemotherapy with temozolomide in recurrent=20 oligodendroglioma after PCV (procarbazine, lomustine and=20 vincristine) chemotherapy: EORTC Brain Tumor Group phase II = study=20 26972. Ann Oncol 2003 ; 14 : 599-602.

19 Chinot OL, Honore S, Dufour H, = Barrie M,=20 Figarella-Branger D, Muracciole X, et al. = Safety and=20 efficacy of temozolomide in patients with recurrent = anaplastic=20 oligodendrogliomas after standard radiotherapy and = chemotherapy. J=20 Clin Oncol 2001 ; 19 : 2449-55.

20 Taliansky-Aronov A, Bokstein F, = Lavon I,=20 Siegal T. Temozolomide treatment for newly diagnosed = anaplastic=20 oligodendrogliomas: a clinical efficacy trial. J Neurooncol=20 2006 ; 79 : 153-7.

21 Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH,=20 Rich JN, Sampson JH, Provenzale JM, = et al. Phase=20 II trial of temozolomide in patients with progressive = low-grade=20 glioma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 646-51.

22 Brada M, Viviers L, Abson C, = Hines F,=20 Britton J, Ashley S, et al. Phase II study of = primary=20 temozolomide chemotherapy in patients with WHO grade II = gliomas. Ann=20 Oncol 2003 ; 14 : 1715-21.

23 Levin N, Lavon I, Zelikovitsh B, = Fuchs D,=20 Bokstein F, Fellig Y, et al. Progressive = low-grade=20 oligodendrogliomas: response to temozolomide and correlation = between=20 genetic profile and O⁶-methylguanine-DNA=20 methyltransferase protein expression. Cancer 2006 ; = 106 :=20 1759-65.

24 Pace A, Vidiri A, Galie E, = Carosi M,=20 Telera S, Cianciulli AM, et al. Temozolomide=20 chemotherapy for progressive low-grade glioma: clinical = benefits and=20 radiological response. Ann Oncol 2003 ; 14 : = 1722-6.

25 Hoang-Xuan K, Capelle L, Kujas M,=20 Taillibert S, Duffau H, Lejeune J, = et al.=20 Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade=20 oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with = chromosome 1p deletions. J Clin Oncol 2004 ; 22 :=20 3133-8.

26 Sanson M, Cartalat-Carel S, = Taillibert S,=20 Napolitano M, Djafari L, Cougnard J, = et al.=20 Initial chemotherapy in gliomatosis cerebri. Neurology = 2004 ;=20 63 : 270-5.

27 Levin N, Gomori JM, Siegal T. = Chemotherapy as=20 initial treatment in gliomatosis cerebri: results with = temozolomide.=20 Neurology 2004 ; 63 : 354-6.

28 Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, = Coliarakis N, Economou I, Karageorgis P, = et al.=20 Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent=20 radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol = 2002 ; 20 : 3644-50.

29 Verger E, Gil M, Yaya R, = Vinolas N,=20 Villa S, Pujol T, et al. Temozolomide and = concomitant=20 whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: = a phase=20 II randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys = 2005 ;=20 61 : 185-91.

30 Baumann F, Bjeljac M, Kollias SS,=20 Baumert BG, Brandner S, Rousson V, = et al.=20 Combined thalidomide and temozolomide treatment in patients = with=20 glioblastoma multiform. J Neurooncol 2004 ; 67 :=20 191-200.

31 Chang SM, Lamborn KR, Malec M, = Larson D,=20 Wara W, Sneed P. Phase II study of temozolomide = and=20 thalidomide with radiation therapy for newly diagnosed = glioblastoma=20 multiform. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ; = 60 :=20 353-7.

32 Groves MD, Puduvalli VK, Chang SM,=20 Conrad CA, Gilbert MR, Tremont-Lukats IW, = et al.=20 A North American brain tumor consortium (NABTC 99-04) phase = II trial=20 of temozolomide plus thalidomide for recurrent glioblastoma=20 multiform. J Neurooncol 2007 ; 81 : 271-7.

33 Riva M, Imbesi F, Beghi E, = Galli C,=20 Citterio A, Trapani P, et al. Temozolomide = and=20 thalidomide in the treatment of glioblastoma multiform. = Anticancer=20 Res 2007 ; 27 (2) : 1067-71.

34 Zustovich F, Cartei G, Ceravolo R,=20 Zovato S, Della Puppa A, Pastorelli D, = et al. A=20 phase I study of cisplatin, temozolomide and thalidomide in = patients=20 with malignant brain tumors. Anticancer Res 2007 ; = 27 :=20 1019-24.

35 Bala=C3=B1a C, L=C3=B3pez-Pousa A, = Berrocal A,=20 Yaya-Tur R, Herrero A, Garc=C3=ADa JL, = et al. Phase=20 II study of temozolomide and cisplatin as primary treatment = prior to=20 radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiform = patients with=20 measurable disease. A study of the Spanish Medical=20 Neuro-Oncology Group (GENOM). J Neurooncol 2004 ; = 70 :=20 359-69.

36 Brandes AA, Basso U, Reni M, = Vastola F,=20 Tosoni A, Cavallo G, et al. First-line = chemotherapy=20 with cisplatin plus fractionated temozolomide in recurrent=20 glioblastoma multiform: a phase II study of the Gruppo = Italiano=20 Cooperativo di Neuro-Oncologia. J Clin Oncol 2004 ; = 22 :=20 1598-604.

37 Silvani A, Eoli M, Salmaggi A, = Lamperti E,=20 Maccagnano E, Broggi G, et al. Phase II trial = of=20 cisplatin plus temozolomide, in recurrent and progressive = malignant=20 glioma patients. J Neurooncol 2004 ; 66 : = 203-8.

38 Houghton PJ, Stewart CF, Cheshire PJ,=20 Richmond LB, Kirstein MN, Poquette CA, = et al.=20 Antitumor activity of temozolomide combined with irinotecan = is=20 partly independent of O⁶-methylguanine-DNA=20 methyltransferase and mismatch repair phenotypes in = xenograft=20 models. Clin Cancer Res 2000 ; 6 : 4110-8.

39 Gruber ML, Buster WP. Temozolomide in = combination=20 with irinotecan for treatment of recurrent malignant glioma. = Am J=20 Clin Oncol 2004 ; 27 : 33-8.

40 Fountzilas G, Karkavelas G,=20 Kalogera-Fountzila A, Karina M, Ignatiadis M, = Koukoulis G, et al. Postoperative combined = radiation and=20 chemotherapy with temozolomide and irinotecan in patients = with=20 high-grade astrocytic tumors. A phase II study with = biomarker=20 evaluation. Anticancer Res 2006 ; 26 : = 4675-86.

41 Prados MD, Yung WK, Fine HA, = Greenberg HS,=20 Junck L, Chang SM, et al. Phase II study of = BCNU and=20 temozolomide for recurrent glioblastoma multiform: North = American=20 Brain Tumor Consortium study. Neuro-oncol 2004 ; = 6 :=20 33-7.

42 Barri=C3=A9 M, Couprie C, Dufour H,=20 Figarella-Branger D, Muracciole X, = Hoang-Xuan K,=20 et al. Temozolomide in combination with BCNU before and = after=20 radiotherapy in patients with inoperable newly diagnosed=20 glioblastoma multiform. Ann Oncol 2005 ; 16 : = 1177-84.

43 Herrlinger U, Rieger J, Koch D, = Loeser S,=20 Blaschke B, Kortmann RD, et al. Phase II = trial of=20 lomustine plus temozolomide chemotherapy in addition to = radiotherapy=20 in newly diagnosed glioblastoma: UKT-03. J Clin Oncol = 2006 ; 24=20 (27) : 4412-7.

44 Newlands ES, Foster T, Zaknoen S. Phase = I study=20 of temozolamide (TMZ) combined with procarbazine (PCB) in = patients=20 with gliomas. Br J Cancer 2003 ; 89 (2) : = 248-51.

45 Boiardi A, Eoli M, Salmaggi A, = Lamperti E,=20 Botturi A, Broggi G, et al. Systemic = temozolomide=20 combined with locoregional mitoxantrone in treating = recurrent=20 glioblastoma. J Neurooncol 2005 ; 75 : 215-20.

46 Combs SE, Heeger S, Haselmann R, = Edler L,=20 Debus J, Schulz-Ertner D. Treatment of primary=20 glioblastoma multiform with cetuximab, radiotherapy and = temozolomide=20 (GERT): phases I/II trial: study protocol. BMC Cancer = 2006 ;=20 6 : 133-41.

47 Chua SL, Rosenthal MA, Wong SS, = Ashley DM,=20 Woods AM, Dowling A, et al. Phase II study of = temozolomide and Caelyx in patients with recurrent = glioblastoma=20 multiform. Neuro-oncol 2004 ; 6 : 38-43.

48 Korones DN, Smith A, Foreman N, = Bouffet E.=20 Temozolomide and oral VP-16 for children and young adults = with=20 recurrent or treatment-induced malignant gliomas. Pediatr = Blood=20 Cancer 2006 ; 47 : 37-41.

49 Spence AM, Peterson RA, Scharnhorst JD, = Silbergeld DL, Rostomily RC. Phase II study of = concurrent=20 continuous temozolomide (TMZ) and tamoxifen (TMX) for = recurrent=20 malignant astrocytic gliomas. J Neurooncol 2004 ; = 70 :=20 91-5.

50 Brandes AA, Vastola F, Basso U,=20 Pasetto LM, Ermani M, Berti F, et al.=20 Temozolomide in glioblastoma multiform of the elderly. = Tumori=20 2002 ; 88 : S69-S70.

51 Glantz M, Chamberlain M, Liu Q,=20 Litofsky NS, Recht LD. Temozolomide as an = alternative to=20 irradiation for elderly patients with newly diagnosed = malignant=20 gliomas. Cancer 2003 ; 97 : 2262-6.

52 Chinot OL, Barrie M, Frauger E, = Dufour H,=20 Figarella-Branger D, Palmari J, et al. Phase = II study=20 of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed = glioblastoma=20 multiform in an elderly populations. Cancer 2004 ; = 100 :=20 2208-14.

53 Wick W, Steinbach JP, Kuker WM,=20 Dichgans J, Bamberg M, Weller M. One-week = on/one week=20 off: a novel active regimen of temozolomide for recurrent=20 glioblastoma. Neurology 2004 ; 62 : 2113-5.

54 Vera K, Djafari L, Faivre S, = Guillamo JS,=20 Djazouli K, Osorio M, et al. Dose-dense = regimen of=20 temozolomide given every other week in patients with primary = central=20 nervous system tumors. Ann Oncol 2004 ; 15 : = 161-71.

55 Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G,=20 Bertorelle R, Gioia V, Franceschi E, = et al.=20 Temozolomide 3 weeks on and 1 week off as = first-line=20 therapy for recurrent glioblastoma: phase II study from = Gruppo=20 Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). Br J Cancer = 2006 ; 95 : 1155-60.