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Journal =BB Neurolog=EDa=20 =BB Vol.=20 25 Num. 03

=20

Neurolog=EDa Vol.25 N=FAm. 03

Publicaci=F3n Oficial de la Sociedad = Espa=F1ola de=20 Neurolog=EDa. ISSN:0213-4853

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Neurolog=EDa

Gliomatosis cerebri

Por J. Bruna a, R. Velasco a

a Unidad Funcional de = Neuro-Oncolog=EDa,=20 Servicio de Neurolog=EDa, Hospital Universitari de Bellvitge, = L''Hospitalet de=20 Llobregat. Facultad de Medicina, Departamento de Biolog=EDa celular, = Fisiolog=EDa e=20 Inmunolog=EDa, Universitat Aut=F2noma de Barcelona, Centro de = Investigaci=F3n en Red=20 sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Bellaterra, Barcelona, = Espa=F1a

Introducci=F3n: La gliomatosis cerebri (GC) es un tumor glial difuso=20 infrecuente, caracterizado por una gran capacidad infiltrativa. La = variabilidad=20 de caracter=EDsticas histol=F3gicas y de grado que presenta, junto con = respuestas=20 generalmente pobres a los tratamientos, convierte a la GC en un tumor = poco=20 conocido con diversas cuestiones por responder. En este volumen de = NEUROLOG=CDA se=20 presenta un estudio sobre las caracter=EDsticas cl=EDnicas, evoluci=F3n = y respuestas=20 al tratamiento en una serie de 22 pacientes con GC. Desarrollo: La GC = presenta=20 una cl=EDnica poco distintiva, junto con una neuroimagen = caracter=EDstica pero poco=20 espec=EDfica, lo que implica la realizaci=F3n de un diagn=F3stico = diferencial amplio.=20 Aunque en su evoluci=F3n parecen estar implicados factores pron=F3sticos = similares a=20 los de los otros gliomas, la heterogeneidad de sus hallazgos = patol=F3gicos y=20 moleculares dificulta su precisa caracterizaci=F3n. As=ED se explican = sus variables=20 comportamiento y respuesta al tratamiento. La evidencia sobre la = eficacia de=20 distintos abordajes terap=E9uticos se basa en series de casos = cl=EDnicos; por lo=20 tanto, el tratamiento no est=E1 bien establecido. Parte de la = investigaci=F3n actual=20 se centra en identificar factores moleculares que puedan ser predictores = de la=20 respuesta a la quimioterapia. Conclusiones: La incorporaci=F3n de = quimioterapia al=20 tratamiento cl=E1sico basado en la radioterapia parece ofrecer mayores = tasas de=20 respuestas, aunque su impacto en la supervivencia sigue siendo escaso. = Es=20 necesaria la realizaci=F3n de estudios multic=E9ntricos de fase III para = evaluar las=20 diferentes estrategias terap=E9uticas. Asimismo, hay que profundizar en = el=20 conocimiento sobre la histog=E9nesis y los factores moleculares = pron=F3stico para=20 poder estratificar adecuadamente a los pacientes.

Neurologia.2010; 25 :143-7

Keywords: Gliomatosis cerebri; Treatment; Prognosis; = Survival; Molecular markers

Introducci=F3n

La gliomatosis cerebri (GC) es un tumor cerebral primario = infrecuente,=20 probablemente representa menos del 1% de todos los = astrocitomas^1,2,=20 con una histog=E9nesis y una historia natural intrigantes a=FAn por = definir. Adem=E1s,=20 la GC presenta una pobre y discordante respuesta a los tratamientos. En = este=20 volumen de NEUROLOG=CDA se presenta un art=EDculo sobre una serie de = pacientes con=20 GC que contribuye a mejorar nuestro conocimiento sobre la evoluci=F3n y = la=20 respuesta al tratamiento de esta problem=E1tica entidad.

Definici=F3n

De acuerdo con los criterios de la World Health Organization (WHO)=20 Classification of Tumours, la GC es un glioma difuso, con un patr=F3n de = crecimiento excepcionalmente infiltrativo y extenso que suele preservar = la=20 arquitectura de los tejidos neurales circundantes. Debe afectar a un = m=EDnimo de 3=20 l=F3bulos cerebrales y puede infiltrar sustancia gris tanto cortical = como de=20 ganglios basales, as=ED como extenderse a lo largo del tronco cerebral y = la m=E9dula=20 espinal². El fenotipo celular habitualmente es de tipo = astrocitario=20 aunque tambi=E9n admite el oligodendrocitario y el = oligoastrocitario³.=20 Se ha dividido la GC en tipo 1, cuando no se observa una masa tumoral en = el=20 patr=F3n infiltrativo, y en tipo 2, cuando adem=E1s de la infiltraci=F3n = cerebral se=20 objetiva una lesi=F3n con efecto de masa, habitualmente peque=F1a (< = 1 cm de=20 di=E1metro). Cuando otros tipos de gliomas presentan una extensa = progresi=F3n de=20 caracter=EDsticas infiltrativas, m=E1s que crecimiento de la masa = tumoral en s=ED=20 misma, se denomina a estos fen=F3menos GC = secundaria^2,4,5.

La GC presenta un comportamiento biol=F3gico habitualmente agresivo, = por lo que=20 la WHO la clasifica como grado III de malignidad. Debido a que la = mayor=EDa de las=20 muestras patol=F3gicas consisten en biopsias por la irresecabilidad que = conlleva=20 su extensi=F3n, =E9stas pueden no ser representativas de la totalidad = del tumor. Por=20 este motivo, aunque haya ausencia de rasgos correspondientes a anaplasia = celular, sigue consider=E1ndose como una tumoraci=F3n de alto grado.

Epidemiolog=EDa, cl=EDnica y neuroimagen

La incidencia de la GC es m=E1s elevada en varones que en mujeres = (1,3:1), con=20 una tasa probable de alrededor 0,6-8,2 casos/a=F1o^4,6. Aunque = el=20 intervalo de edad al diagn=F3stico va desde los primeros meses de vida = hasta la=20 senectud, la mayor=EDa de los pacientes tienen entre 40 y 50 = a=F1os⁴. La=20 presentaci=F3n cl=EDnica es variable y no es una ayuda para el = diagn=F3stico;=20 habitualmente, son los cambios no espec=EDficos de la resonancia = magn=E9tica (RM) lo=20 que despertar=E1 la sospecha diagn=F3stica. En =E9sta, adem=E1s de = observarse extensos=20 cambios de se=F1al hiperintensos en las secuencias FLAIR y T2, no = objetivables en=20 las T1 o en la tomograf=EDa computarizada, pueden evidenciarse algunas=20 alteraciones indicativas, pero no espec=EDficas, de GC. =C9stas = consistir=EDan en un=20 engrosamiento del cuerpo calloso, ligeros signos de colapso de astas=20 ventriculares y tumefacci=F3n hemisf=E9ricas, p=E9rdida de = diferenciaci=F3n entre=20 sustancia blanca y gris, engrosamiento del c=F3rtex o ganglios basales = y,=20 habitualmente, preservaci=F3n del cerebelo aunque haya afectaci=F3n=20 troncoencef=E1lica. Puede observarse tambi=E9n una captaci=F3n de = contraste que puede=20 ser desde difusa y poco uniforme a muy evidente, presente hasta en la = mitad de=20 los pacientes; este hallazgo es m=E1s frecuente en las GC tipo = 2^7-9. La=20 falta de especificidad de la neuroimagen y de la cl=EDnica plantea el = diagn=F3stico=20 diferencial con el s=EDndrome de Beh=E7et, el de Sj=F6gren, la = leucoencefalopat=EDa=20 isqu=E9mica, posradioter=E1pica multifocal progresiva o posterior = reversible, las=20 encefalitis infecciosas o inmunitarias, las leucodistrofias, vasculitis, = enfermedades desmielinizantes, ciertas formas de linfomas cerebrales = primarios o=20 algunos tipos de ictus como el CADASIL; la valoraci=F3n de la RM, junto = con el=20 adecuado contexto cl=EDnico, es lo que permitir=E1 determinar la = indicaci=F3n de la=20 biopsia y confirmar el diagn=F3stico. La espectroscopia y las secuencias = de=20 volumen sangu=EDneo cerebral relativo pueden ser de gran ayuda para = orientar las=20 lesiones reflejadas en la RM como tumorales de estirpe glial, as=ED como = servir de=20 gu=EDa para orientar hacia la zona donde realizar la = biopsia^10-12.

Alteraciones gen=E9ticas y moleculares

La GC tanto por su extensi=F3n como por el hecho de presentar = heterogeneidad en=20 el grado y el subtipo histol=F3gico, as=ED como la ausencia de un = hallazgo=20 histopatol=F3gico claramente espec=EDfico, plantea diversas inc=F3gnitas = sobre su=20 histog=E9nesis. Por una parte, puede tratarse simplemente de un subtipo = de glioma=20 difuso con una excepcional capacidad infiltrativa que, al adquirir una = serie de=20 cambios moleculares, similares a los que suceden en las transformaciones = de=20 astrocitomas de bajo grado a anapl=E1sicos o glioblastomas secundarios,=20 malignizar=EDa y probablemente se observar=EDa como GC de tipo 2. Esta = hip=F3tesis=20 estar=EDa apoyada por la presencia de mutaciones en p53, PTEN o por la=20 amplificaci=F3n del EGFR. Estas alteraciones se han encontrado en la GC, = pero con=20 una frecuencia mucho menor que la de los astrocitomas=20 convencionales^13-19. Tambi=E9n se han descrito otras = alteraciones en=20 relaci=F3n con los mecanismos de control del ciclo celular, como la = disminuci=F3n de=20 la expresi=F3n de p27 en relaci=F3n con la progresi=F3n de la = GC^14-16, lo=20 que apoyar=EDa la evoluci=F3n de una tumoraci=F3n de bajo a alto grado. = Por otro lado,=20 una hip=F3tesis alternativa defender=EDa que la GC es una entidad = independiente del=20 glioma difuso. Sus argumentos se basan en el hallazgo de alteraciones=20 cromos=F3micas y marcadores moleculares distintos de los de los=20 astrocitomas²⁰. De forma interesante, algunos trabajos han=20 identificado en muestras de GC un elevado porcentaje de c=E9lulas = positivas para=20 Sox2 y Nestin, marcadores de precursores neurales^21,22, y = para CD34,=20 marcador de stem cells²², lo que reflejar=EDa una = naturaleza m=E1s=20 primitiva de la GC respecto a los astrocitomas. =DAnicamente existe = m=E1s consenso=20 en afirmar que la GC es un tumor de origen monoclonal, con lo que se = descarta la=20 posibilidad de una transformaci=F3n neopl=E1sica de distintas =E1reas = cerebrales que=20 acaban confluyendo14,16. La principal causa de la disparidad de = hallazgos e=20 interpretaciones es la escasez de buen material anatomopatol=F3gico para = realizar=20 los adecuados an=E1lisis moleculares, ya que en la mayor=EDa de los = casos se trata=20 de material procedente de biopsia con alta presencia de tejido cerebral=20 normal.

Factores pron=F3sticos

En cuanto a la evoluci=F3n de la GC, los factores independientes de = buen=20 pron=F3stico m=E1s firmemente establecidos en relaci=F3n con la = supervivencia son, al=20 igual que en otros gliomas, el =EDndice de Karnofsky (≥ 70-80) y = el grado=20 histol=F3gico de la muestra analizada^4,7. La edad como factor = pron=F3stico presenta, en la mayor=EDa de los estudios, una tendencia = hacia la=20 significaci=F3n, aunque sin alcanzarla; los pacientes j=F3venes = presentan=20 supervivencias discretamente m=E1s prolongadas^4,7,9. Otros = factores de=20 buen pron=F3stico a considerar son el subtipo histol=F3gico = (oligodendrogliomas=20 mejor que el resto)⁴, la ausencia de captaci=F3n de contraste = (probablemente relacionada con el grado histol=F3gico)^6,9 y = una menor=20 infiltraci=F3n de sustancia gris respecto a la blanca12. Estudios a=FAn = no=20 reproducidos indican que las deleciones de los cromosomas 13q y 10q y = ganancias=20 del 7q, as=ED como mutaciones en p53 y PTEN, se correlacionan con una = pobre=20 supervivencia^9,15. En el campo molecular, en una serie donde=20 predomina el tipo histol=F3gico oligodendrocitario, se observa que las = deleciones=20 1p19q se asocian a una mayor supervivencia, como ocurre con los=20 oligodendrogliomas²³. Adem=E1s, existe una correlaci=F3n = significativa=20 entre la presencia de esta mutaci=F3n y la metilaci=F3n de la MGMT, = aunque en estos=20 pacientes la ausencia de la metilaci=F3n se asocia =FAnicamente a una = tendencia no=20 significativa hacia un menor intervalo libre de progresi=F3n=20 tumoral⁸.

Tratamiento

El esquema de tratamiento de la GC a=FAn no est=E1 definido. La GC es = una=20 tumoraci=F3n irresecable, por lo que la cirug=EDa s=F3lo debe tener un = papel=20 diagn=F3stico. La =FAnica evidencia sobre la eficacia del tratamiento = oncol=F3gico,=20 quimioterapia (QT) y/o radioterapia (RDT), proviene de series de casos = cl=EDnicos=20 o revisiones retrospectivas de casos aislados (tabla=20 1)^{4,6,8,13,24-26}. Al igual que en los dem=E1s gliomas, la RDT = ha=20 constituido la base del tratamiento de la GC hasta la =FAltima d=E9cada. = Su impacto=20 relativo y contradictorio en la supervivencia, la falta de consenso en = la dosis=20 total, dosis/fracci=F3n y el tipo de irradiaci=F3n (focal u = holocraneal), as=ED como=20 los potenciales efectos adversos generados al irradiar grandes campos=20 cerebrales, no despejan las dudas sobre su beneficio=20 terap=E9utico^2,4,7. La administraci=F3n de QT, junto con la = RDT o de=20 forma aislada, es una pr=E1ctica cada vez m=E1s extendida, aunque = tambi=E9n carece de=20 un nivel de evidencia alto que lo respalde. Los quimioter=E1picos = habitualmente=20 empleados son esquemas de PCV (procarbacina, lomustina, vincristina) y=20 temozolomida (TMZ), sin diferencias significativas en cuanto a = supervivencia=20 entre ambos, aunque la TMZ presenta un mejor perfil de efectos adversos = y=20 permite administraciones prolongadas en el tiempo^4,5,8,24-26. = La=20 administraci=F3n aislada de QT, sobre todo con TMZ, ha irrumpido como = posible=20 estrategia de primera l=EDnea en la GC de estirpe oligodendroglial o en = tumores=20 que presenten la deleci=F3n 1p19q^4,23, con lo que la RDT = queda como=20 tratamiento de rescate despu=E9s de la progresi=F3n a la QT. Esto = permitir=EDa=20 retrasar la toxicidad tras radiaci=F3n manteniendo cierta tasa de = respuestas a=20 esta segunda l=EDnea de tratamiento. Obviamente, si la estirpe = histol=F3gica de la=20 GC corresponde a un glioblastoma, el tratamiento recomendado ser=EDa el = r=E9gimen de=20 Stupp²⁷. Por otro lado, la utilidad del empleo de agentes=20 antiangiog=E9nicos (bevacizumab, celecoxib) en la GC est=E1 a=FAn por=20 establecer²⁸. Finalmente, cabe resaltar la escasa utilidad de = los=20 corticoides en la GC, ya que existe un reducido componente de edema = vasog=E9nico,=20 sobre todo en GC de tipo 1.

Conclusiones

El estudio presentado por Novillo-L=F3pez et al pone de manifiesto la = heterogeneidad histol=F3gica de este tumor y su aparente respuesta al = tratamiento,=20 aunque desgraciadamente con una evoluci=F3n superponible a la de los=20 glioblastomas, incluso en la tendencia a producir fen=F3menos = tromb=F3ticos. La=20 dificultad diagn=F3stica en vida hasta la aparici=F3n de la RM y el = predominio de=20 material patol=F3gico de biopsias han dificultado la caracterizaci=F3n = de la GC.=20 Este hecho se refleja en que es el =FAnico tumor cerebral que, para sus = criterios=20 diagn=F3sticos, requiere indispensablemente de la neuroimagen y hasta se = subclasifica en funci=F3n de =E9sta, lo que forzosamente no se = correlaciona con su=20 conducta biol=F3gica. Una conclusi=F3n a que nos conduce la = heterogeneidad de los=20 hallazgos histol=F3gicos y moleculares, as=ED como de su historia = natural, es que=20 nos encontramos ante un tumor de origen indeterminado, con una = inestabilidad=20 gen=F3mica a=FAn por identificar que le facilita, en comparaci=F3n con = los=20 astrocitomas cl=E1sicos, una r=E1pida progresi=F3n por distintos grados = de malignidad=20 (III y IV). Estas circunstancias explicar=EDan las divergencias en su=20 supervivencia y en las respuestas a los tratamientos, por lo que ser=EDa = aconsejable, en futuros estudios, separar a los pacientes con GC tipo 2 = o con=20 histolog=EDa de glioblastoma de los dem=E1s. Asimismo, esta entidad pone = de=20 manifiesto que la clasificaci=F3n anatomopatol=F3gica cl=E1sica para = determinar la=20 agresividad de los tumores es limitada; se necesita identificar "firmas" = gen=E9ticas o moleculares propias que determinen con mayor precisi=F3n = la evoluci=F3n=20 de los distintos tumores, esto facilitar=EDa y hasta personalizar=EDa la = homogeneidad de los ensayos y los tratamientos. Profundizar en el = conocimiento=20 de la GC no s=F3lo beneficiar=E1 a estos enfermos, sino que = probablemente ayudar=E1 a=20 comprender los mecanismos de migraci=F3n infiltrativa de las gliomatosis = secundarias, hoy bastante frecuentes como resultado del uso de = antiangiog=E9nicos=20 en el tratamiento de los glioblastomas.

* Autor para correspondencia.
Correo electr=F3nico: 35078jbe@comb.cat (J. Bruna).

Recibido el 2 de marzo de 2010;
aceptado el 9 de marzo de = 2010

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